高中生物细胞衰老的机制教学参考

细胞衰老的机制 细胞衰老（cell ageing，cell senescence），细胞的生命过程 中其生理状态及化学反应发生的复杂变化，包括细胞的形态、结构和 生理功能等发生的变化，具体表现为酶的活性降低、新陈代谢速率减 慢、通透性发生变化等。除了大部分肿瘤细胞和胚胎干细胞，大多数 正常细胞均表现出细胞衰老现象。针对细胞衰老，科学家提出了许多 假说，目前被大家普遍接受的是自由基学说和端粒学说。1 自由基学 说任何新事物从发现到被定义都要经历一段时期，自由基也不例外。 1900 年冈伯格便首次发现了自由基，然而直到 1980 年，科学家才对 自由基下了较为规范的定义：异常活泼的带点分子或基团称为自由 基，也称游离基。自由基含有未配对的电子，而电子都是倾向配对的， 所以自由基表现出高度的反应活性。 体内自由基产生的原因既有内源性，也有外源性，如机体非正常 代谢产物、有毒有害化学品接触、酗酒、吸烟、长时间的日晒、长期 生活在富氧或缺氧环境、不健康的饮食习惯、疾病、过量运动、环境 污染和心理因素等。自由基具有高度的反应活性和极强的氧化反应能 力，产生后会攻击破坏细胞内各种正常的生物分子。例如，自由基产 生后会攻击生物膜中的不饱和脂肪酸，引起过氧化反应，产生过氧化 脂质，使膜结构遭到破坏，导致细胞器功能障碍。过氧化脂质和蛋白 质形成脂褐素，并在皮肤沉积，形成老年斑。自由基还会攻击 DNA， 使其内部的化学键发生断裂，甚至还会使 DNA 链内或者链间发生交 联。 2 端粒学说 早在 1970 年，研究者就提出了所谓 DNA 末端复制的问题。由于 DNA 聚合酶不能从头合成子链，复制母链 3’端时，子链 5’端与之 配对的 RNA 引物被切除后会产生末端缺失，使得子链的 5’端随着复 制 次 数 的 增 加 而 逐 渐 缩 短 。 1972 年 ， 俄 国 的 理 论 生 物 学 家 AlexeyOlovnikov 在地铁站中获得灵感，提出随着复制不断缩短的 DNA 末端可能是正常细胞有限分裂的原因。1978 年，Elizabeth Blackburn 发现四膜虫的端粒由 TTGGGG 重复序列构成，而哺乳动物 细胞的端粒序列是类似的 TTAGGG，从而使得端粒的长度得以测算。 1986 年，研究证实，不同组织细胞端粒长度不同，而体外培养细胞 的端粒长度随着世代增加确实在不断缩短。1998 年，研究者获得了 端粒的缩短能够导致细胞衰老的直接证据：在人的生殖细胞以及能够 无限分裂的癌细胞中存在一种酶，端粒酶（telomerase），它能够以 自身含有的 RNA 为模板，反转录出母链末端的端粒 DNA，从而避免了 子链端粒序列的缩短，而在正常的体细胞中，端粒酶处于失活状态。 端粒的缩短又是如何引发细胞的衰老呢？1989 年，研究发现病毒感 染介导的抑癌蛋白 p53 和 pRb 失活会导致人成纤维细胞的永生化。pRb 是已知在细胞周期调控中发挥重要作用的调节因子，能够与转录因子 E2F 家族成员结合并阻抑其活性。E2F 负责有丝分裂的细胞从 G，到 S 期转换，当 E2F 的活性被 pRb 阻抑时，细胞将无法进入 s 期而停滞在 G ， 期 。 随 着 细 胞 周 期 重 要 调 控 因 子 — — cyclin 依 赖 性 激 酶 （cyclindependent kinase，CDK）的活化，pRbCDK 磷酸化，磷酸化 的 pRb 不再与 E2F 结合，E2F 被释放并活化靶基因的转录，使得细胞 可以正常进入 s 期。 如果 CDK 的活化被抑制，或 pRb 自身发生突变，导致 pRb 不能被 磷酸化，则 G，期无法到达 S 期，从而阻断细胞周期的正常进行，引 发复制型细胞衰老。CDKs 的活化受到细胞内多种信号的调控，如 CDK 抑制因 F（CDKI）p16 和 p21，p16 制 CDK4 和 CDK6 的活性，p21 抑制 CDK2.CDK4 和 CDK6 的活性。p21 是转录因子 p53 的下游产物。p53 是 著名的肿瘤抑制因子，通过诱导细胞凋亡，避免细胞由于 DNA 损伤而 发生癌变，DNA 损伤会诱导 p53 的表达。端粒缩短（可看作 DNA 的一 种损伤）会使细胞中的 p53 含量显著增加。因此 p53 通过识别被“截” 短的端粒，诱导 p21 的表达，从而抑制 CDK 的活化，使得 pRb 不能被 磷酸化，pRb 与 E2F 结合使其失活，最终引发细胞衰老。